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本研究包括 4 部分,包括剂量递增、剂量扩展、研究蒽环类药物和吉瑞替尼交替给药方案,并且在第 4 部分中对吉瑞替尼在巩固治疗期间连续给药后进行评估。第 3 部分评估了 2 个患者队列的替代诱导方案,从第 8 天和第 4 天开始检测吉瑞替尼,并比较了柔红霉素和去甲氧柔红霉素。第 4 部分评估了吉瑞替尼在巩固治疗期间连持续暴露的效果。吉瑞替尼老挝仿制药多少钱一盒?
吉瑞替尼
患者在诱导和巩固后进入本试验所有部分的维持期。维持治疗包括在 28 日周期内以指定剂量水平每日接受吉瑞替尼治疗,直至共 26 个周期。允许因异基因移植而中断治疗。
试验剂量递增部分纳入了 21 例患者,其中 1 例接受每日 40 mg 吉瑞替尼治疗的患者发生了 2 起剂量限制性毒性(DLT),均归因于蒽环类药物的过量暴露。在 200 mg 剂量水平治疗的 2 例患者中发生了额外的 DLT:致死性中性粒细胞减少性结肠炎和计数恢复延迟。
在剂量扩展阶段,58 例患者接受了每日 120 mg 的最大耐受剂量(MTD)治疗。83%的患者接受了计划的全部吉瑞替尼剂量,其余 10 例患者平均接受了计划剂量的 82%。60 天的病死率为 1.3%,其中 3 例患者在诱导期死于真菌脓毒症(n=1)和感染(n=2)。
2018 年 11 月,美国 FDA 批准吉瑞替尼用于治疗经 FDA 批准的检测方法检出携带 FLT3 突变的复发或难治性(R/R)AML 成人患者 2,3 期 ADMIRAL 试验(NCT02421939)的中期分析结果支持这一适应证,分析结果表明,在中位随访 4.6 个月(范围,2.8~15.8)时,接受吉瑞替尼单药治疗的 FLT3 ITD、D835 或 I836 突变的 R/R AML 成人患者(n=138)的完全缓解(CR)或完全缓解伴部分血液学恢复(CRh)率为 21%(95%CI,14.5%-28.8%)。此外,对红细胞和/或血小板输注有依赖性的患者(n=106)在基线后的 56 天内不再输注红细胞和血小板的比例为 31.1%。吉瑞替尼老挝仿制药多少钱一盒?
在发表在《Journal of Clinical Oncology》杂志上的 1 期试验中,剂量递增和剂量扩展阶段的主要目的是确定 DLT,确定吉瑞替尼联合阿糖胞苷/去甲氧柔红霉素或柔红霉素 7+3 方案诱导缓解的 MTD,评估吉瑞替尼的安全性和耐受性(包括在强化诱导和巩固治疗中给药,在强化治疗后作为维持治疗,以及在 7+3 方案(使用替代蒽环类药物和吉瑞替尼方案)中给药)。吉瑞替尼+强化治疗的药代动力学是次要目的,疗效、FLT3 突变的影响和药效学则是探索性目的。
患者纳入标准如下:年龄≥18岁,在纳入试验后28日内确诊为新发AML。在剂量递增阶段(第1部分),患者在第4日接受了剂量为每日1次,每次40 mg、80 mg、120 mg或200 mg的吉瑞替尼治疗,持续14日,联合在第1~3日每日1次、每次12 mg/m2的去甲氧柔红霉素静脉给药,第1~7日每日1次、每次100 mg/m2的阿糖胞苷静脉给药。剂量扩展部分(第2部分)采用吉瑞替尼的MTD(120 mg)治疗患者。
在外周血恢复方面,15 例获得 CR 的患者在诱导化疗后 42 天中性粒细胞和血小板均未恢复,末次骨髓评估后恢复的中位时间为 13d(5~20 d)。在 FLT3 野生型患者和 FLT3 突变型患者中,第 42 日的 CR 率分别为 27%和 53%。
对于在 MTD 接受吉瑞替尼治疗并在诱导后达到 CR(作为最佳缓解)的患者,至计数恢复的中位时间为 41d(四分位距,35~48d)(n=39)。大多数患者(27 例)进行了巩固治疗,中位恢复时间为 36d。吉瑞替尼老挝仿制药多少钱一盒?
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在安全性人群(n=78)中,大多数患者发生了 3/4 级治疗相关的不良反应(TEAE;93.6%)。最常见的 3/4 级 TEAEs 包括发热性中性粒细胞减少(66.7%)、血小板减少(20.5%)、中性粒细胞减少(17.9%)和贫血(15.4%)。